La SCA1 est une ataxie cérébelleuse autosomique dominante associée à des mutations dans le gène codant pour la protéine ataxine-1 (ATXN1, 87 kDa) et la formation d’inclusions nucléaires de ATXN1. Des études récentes suggèrent que la compréhension du fonctionnement normal de ATXN1 dans les processus cellulaires est essentielle pour décrypter les mécanismes de la pathogenèse de SCA1. Nous avons découvert une initiation alternative de la traduction dans le cadre de lecture +3 du gène de ATXN1. Cette initiation alternative produit une nouvelle protéine de 21 kDa avec une séquence en acides aminés totalement différente de celle de ATXN1. De façon remarquable, cette nouvelle protéine que nous avons appelé AltATXN1 colocalise et interagit avec ATXN1 dans les inclusions nucléaires. En revanche, en l'absence de ATXN1, AltATXN1 a une distribution nucléoplasmique homogène. AltATXN1 interagit avec les ARNm et sa localisation nucléaire est dépendante de la transcription. Nos résultats démontrent que le gène ATXN1 est un gène qui code pour deux protéines différentes. Le rôle de AltATXN1 dans la SCA1 reste à déterminer.
Les maladies à prions impliquent la conversion de la protéine prion cellulaire (PrPC) en une isoforme agrégée résistante à la protéinase K (PrPSc). PrPC est une glycoprotéine ancrée à la membrane plasmique par une ancre glycosylphosphatidylinositol. La conversion de PrPC -> PrPSc est à l'origine des mécanismes neurotoxiques impliqués dans ces troubles neurodégénératifs. La fonction physiologique de PrPC est encore inconnue. Nous avons réexaminé la séquence codant pour PrPC, et nous avons trouvé un cadre de lecture ouvert alternatif chevauchant cette séquence codante. Nous avons montré que la protéine codée par ce cadre de lecture chevauchant, appelé AltPrP, est co-exprimée avec PrPC. Nous avons démontré que AltPrP est une protéine mitochondriale insérée dans la membrane externe. Nous étudions la possibilité que AltPrP soit liée à la conversion PrPC -> PrPSC et/ou la dégénérescence neuronale dans les maladies à prions.
Les maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer, les maladies à prions, la maladie de Parkinson, la sclérose latérale amyotrophique, l'ataxie spinocérébelleuse et la démence frontotemporale constituent un groupe de pathologies caractérisées par l'accumulation dans le système nerveux de protéines anormales toxiques pour les neurones. Bien que chaque maladie affiche des manifestations cliniques spécifiques, les protéines anormales peuvent exercer leur toxicité par des voies communes. Le projet, en collaboration avec un consortium international, est basé sur l'identification préalable des mécanismes communs aux maladies à prions et à la maladie d'Alzheimer. Dans les neurones malades, une enzyme, PDK1, est suractivée et bloque l'activité protectrice d'une autre enzyme, TACE. L'inhibition de PDK1 dans des modèles de souris de ces 2 maladies empêche la toxicité.
En combinant des approches in vitro et in vivo ainsi que des analyses de cellules et de tissus humains, ce projet permettra de tester l'implication de la voie PDK1 / TACE dans les maladies neurodégénératives mentionnés ci-dessus. Actuellement, il n’existe pas de thérapies efficaces pour retarder ou arrêter ces maladies mortelles. Notre travail sera de déterminer si PDK1 est une cible thérapeutique pour ces maladies.